PP2A

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12720(2023) 이 기사 인용

측정항목 세부정보

표피 완전성과 기능 유지에 중요한 것은 중간 필라멘트(IF)와 데스모솜(desmosome)이라고 불리는 세포간 접합부 사이의 부착입니다. 데스모솜 세포질 플라크 단백질 데스모플라킨(DP)은 IF를 접합부에 고정하는 데 필수적입니다. DP-IF 상호작용은 각질세포 세포간 접착을 조절하는 DP C 말단 내의 인산화 조절 모티프에 의해 조절됩니다. 여기에서 우리는 단백질 포스파타제 2A(PP2A)-B55α 홀로효소를 DP의 C-말단 및 그에 따른 세포간 접착을 조절하는 주요 세린/트레오닌 포스파타제로 식별합니다. 화학적 및 유전적 접근법의 조합을 사용하여 PP2A-B55α 홀로효소가 2D 및 3D 표피 모델과 인간 피부 샘플의 세포간 막에서 DP와 상호 작용한다는 것을 보여줍니다. 우리의 실험은 PP2A-B55α가 접합 DP의 인산화 상태를 조절하고 강력한 desmosome 매개 세포 간 접착을 유지하는 데 필요하다는 것을 보여줍니다. 이러한 데이터는 PP2A-B55α가 세포간 부착 강도를 조정할 수 있는 조절 모듈의 일부이고 피부와 심장의 데스모솜 관련 장애에서 후보 질병 표적임을 식별합니다.

세포골격 관련 세포간 접착 접합은 다세포 조직의 안정성을 유지하고 조직의 변화하는 기계적 환경을 견딜 수 있는 구조적 무결성을 세포에 제공하는 데 필수적입니다. 이는 층상 표피나 심장과 같이 외부 또는 내부 수준의 기계적 스트레스가 높은 조직에서 특히 중요합니다. 이러한 조직에 특히 중요한 것은 피질 세포골격의 동적 조절을 허용하기 위해 화학적 및 기계적 자극을 통합하는 세포간 접합인 데스모좀입니다.

데스모솜은 데스모글레인(Dsg)과 데스모콜린(Dsc)이라는 두 계열의 막횡단 카드헤린, 두 개의 플라크 아르마딜로 단백질인 플라코필린(Pkp)과 플라코글로빈(PG), 중간 필라멘트(IF) 세포골격 연결 단백질인 데스모플라킨(DP)으로 구성됩니다. IF 세포골격을 원형질막에 연결함으로써 DP는 접착력을 강화하고 조직 전체에 힘을 분산시킵니다. 층화된 표피의 특정 분화층에서 isoform 발현에 의해 조절되는 Dsg, Dsc 및 Pkp 계열과 달리 DP는 유일한 desmosome 플라킨 단백질이므로 모든 desmosome 형성 세포에서 편재적으로 발현됩니다3. DP의 본질적인 특성은 DP null 마우스의 배아 치명적인 표현형과 4배체 구조 및 표피 특정 녹아웃 마우스4,5,6의 피부와 심장을 포함한 고압 조직에서 나타나는 심각한 결함에 의해 가장 잘 강조됩니다. 또한, DSP 유전자의 돌연변이는 치명적인 수포박리증(LAEB)부터 줄무늬 수장 발바닥 각피증(SPPK), 부정맥성 심근병증(AC) 및 심피부 카르바할 증후군까지 다양한 장애를 초래합니다7,8,9,10,11 ,12,13.

특히, DP는 DP-IF 결합 부위 바로 하류의 C-말단에서 글리신-세린-아르기닌 반복의 과정적 인산화에 의해 부분적으로 조절됩니다(그림 1A). 우리 그룹과 다른 그룹의 이전 연구에서는 저인산화 형태의 DP가 데스모좀 형성, 역학 및 기능에 영향을 미치는 IF 결합 친화도가 증가한 것으로 특징지었습니다. 특히, 구성적으로 저인산화된 DP 돌연변이의 발현은 접착 강도와 조직 강성을 증가시켜 더 높은 기계적 스트레스를 견딜 수 있는 표피 세포 시트를 생성합니다. DP의 인산화 조절 모티프의 인산화는 글리코겐 합성 효소 키나제 3β(GSK3β)와 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 1(PRMT-1)14의 조화로운 활성에 의해 유발되는 것으로 이전에 확인되었습니다. IF 결합 강화에 있어서 DP의 저인산화 형태의 중요성에도 불구하고 DP의 탈인산화를 담당하는 포스파타제는 아직 알려지지 않았습니다.