액체 종양 미세 환경은 위암 복막 전이의 WNT 신호 전달 경로를 향상시킵니다.

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 11125(2023) 이 기사 인용

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위암은 전 세계적으로 가장 흔한 종양 중 하나로 남아 있으며 복막 전이는 진행성 위암 환자 사망의 약 60%를 차지합니다. 그러나 복막 전이의 기본 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 우리는 위암 환자의 악성 복수(MA)에서 파생된 오가노이드를 확립했으며 MA 상청액이 오가노이드의 콜로니 형성을 강력하게 증가시킬 수 있음을 발견했습니다. 따라서 우리는 박리된 암세포(ECC)와 액체 종양 미세환경 사이의 상호작용이 복막 전이에 기여한다는 것을 깨달았습니다. 또한, 우리는 MA에서 파생된 엑소좀이 오가노이드의 성장을 향상시킬 수 없음을 입증하는 중간 성분 대조 테스트를 설계했습니다. 면역형광 및 공초점 이미징과 이중 루시퍼라제 리포터 분석을 사용하여 우리의 데이터는 WNT 신호 전달 경로가 고농도의 WNT 리간드(wnt3a 및 wnt5a)에 의해 상향 조절되었음을 보여 주었으며 이는 ELISA로 검증되었습니다. 게다가, WNT 신호전달 경로를 억제하면 MA 상청액의 성장 촉진 기능이 감소했습니다. 이 결과는 WNT 신호전달 경로가 위암의 복막 전이에 대한 잠재적인 치료 표적임을 시사합니다.

전이는 암 환자의 주요 사망 원인입니다. 특히 복막 전이는 진행성 위암 환자 사망의 약 60%를 차지합니다1. 진행성 위암 환자의 가장 흔한 증상 중 하나인 악성 복수(MA)는 나쁜 예후를 예측합니다.

이식 전이의 발생에는 ECC의 전파 및 전이성 틈새 형성이 포함됩니다. 중피-중간엽 전이(MMT)는 일련의 병리학적 변화의 핵심으로 간주됩니다2.

MA는 저산소성 염증 및 면역억제 종양 미세환경으로, 복합 사이토카인 케모카인, 성장인자, 엑소좀, 종양 중피세포, 면역세포 등 다양한 현탁세포로 구성된다. 그러나 아노이키스 회피와 같은 ECC와 종양 미세환경 사이의 상호작용은 아직 잘 알려져 있지 않습니다.

지금까지 다양한 종류의 종양에서 유래한 오가노이드 계통이 확립되어 생물학적 유전에 있어 높은 일관성이 입증되었습니다3. 오가노이드가 개별화된 약물 스크리닝에 사용된다는 타당성을 검증하기 위한 대량의 연구가 파일럿 초기에 차례로 진행되었습니다4,5,6. 연구가 진행됨에 따라 종양 발생 및 진행에서 종양 미세환경의 중요성이 인식되고 있습니다. 면역 세포를 포함한 종양 기질은 종양 미세 환경을 모방하기 위해 오르가노이드 배양 시스템으로 옮겨졌습니다7,8.

정상적인 위 단위와 위암을 모델링하는 오가노이드가 이전에 보고되었습니다9. 유사한 프로토콜을 사용하여 우리는 위암 환자의 MA에서 파생된 오가노이드를 확립했으며 MA 상청액이 악성 복수 유래 오가노이드(MADO)10의 콜로니 형성을 강력하게 증가시킬 수 있음을 발견했습니다. 우리는 원발성 위암과 ECC 사이의 이질성과 서로 다른 미세 환경으로 인해 이러한 현상이 발생하는 것을 고려했습니다. 실제로 MA의 원발성 종양과 ECC 사이의 돌연변이 스펙트럼의 다양성은 이전에 보고되었습니다.

따라서 우리는 MA 미세 환경이 ECC의 악성 생물학적 행동을 어떻게 향상시키는 지 결정하기 시작했습니다. 여기서 우리는 WNT 신호 전달 경로를 상향 조절하는 복수 상층액에 높은 수준의 WNT 리간드(wnt3a 및 wnt5a)가 있음을 보여줍니다.

MA는 완화적 복수천자를 받은 위암 환자로부터 수집되었습니다. 이들 증례 모두 수술이나 내시경 생검을 통해 병리학적으로 위선암종으로 확인되었으며, 액체 기반 박층세포검사를 통해 복수에 종양세포가 포함된 것으로 확인되었다. 관련된 모든 환자는 사전 동의에 서명했습니다. 모든 조직 수집 및 실험은 헬싱키 선언(2013)의 지침에 따라 엄격하게 수행되었으며 지역 윤리 위원회(PLA 해군 의과대학 의학 윤리 위원회)의 승인을 받았습니다. 특정 윤리 문서는 이 문서의 관련 파일 섹션에서 전자적으로 찾을 수 있습니다.